Découvrir les causes et les déclencheurs

D^r Simon Hirota | Université de Calgary
Montant : 375 000 $
Période: 2017-2020
Sujet de recherche : Découverte de cibles permettant de bloquer la fibrose intestinale chez les patients atteints d’une MII

La maladie de Crohn et la colite ulcéreuse sont des maladies inflammatoires de l’intestin (MII) qui se caractérisent par une inflammation chronique dans des régions particulières du tube digestif, ce qui entraîne une importante détérioration des tissus et des altérations de la fonction intestinale générale. Bien que certains patients atteints d’une MII puissant être gérés au moyen des traitements actuels, de nombreux patients atteints de la maladie de Crohn ou de la colite ulcéreuse finissent par ne plus répondre aux médicaments et présenter de graves complications liées à la maladie exigeant souvent une opération.

La fibrose constitue une complication fréquente tant dans le cas de la maladie de Crohn que dans celui de la colite ulcéreuse. Le phénotype le plus grave, dans lequel la fibrose entraîne l’obstruction intestinale, se manifeste chez 30 % à 50 % des personnes souffrant de la maladie de Crohn, dans les 10 années suivant l’apparition de la maladie, et de 50 % à 60 % des patients ont besoin d’une opération dans les 20 années suivant le diagnostic. Bien que son rôle soit sous estimé chez les patients atteints de colite ulcéreuse, la fibrose mène également au durcissement de la paroi intestinale dans ce sous type de MII, effet qui se manifeste sur le plan clinique sous forme d’incontinence et de dysmotilité colonique.

Le D^r Hirota cherche à comprendre la manière dont le récepteur PXR (pregnane X receptor, ou récepteur prégnane X), qui détecte les substances chimiques d’origine bactérienne et environnementale, régule les mécanismes et voies clés que l’on pense en partie responsables de la fibrose intestinale. Les mutations du gène PXR sont associées aux MII, mais son rôle dans la fibrose n’a pas été étudié. Au long terme, le D^r Hirota désire chercher à déterminer si le PXR peut constituer une cible viable pour le traitement de la fibrose intestinale dans le contexte de l’inflammation chronique.

D^re Yasmin Nasser | Université de Calgary
Montant : 50 000 $
Période : 2017-2018
Sujet de recherche : Le rôle du microbiome dans la douleur somatique viscérale et chronique liée aux MII

Les maladies inflammatoires de l’intestin sont des maladies chroniques et invalidantes. À l’heure actuelle, l’objectif du traitement des MII est l’élimination complète de l’inflammation intestinale. Toutefois, bien que cet objectif soit atteint, plus de vingt pour cent des personnes atteintes d’une MII continuent d’éprouver des douleurs abdominales chroniques, qui est un symptôme pénible et dévastateur.

Des travaux de recherche menés par le passé ont démontré qu’il y avait une expression plus forte des récepteurs TRPV1 (sigle anglais pour transient receptor potential vanilloide 1) chez les patients atteints d’une MII dont l’intestin est complètement guéri; les TRPV1 sont des récepteurs nerveux clés en cause dans la sensation de douleur abdominale.

Il existe déjà des preuves selon lesquelles les perturbations touchant les microbes intestinaux peuvent également modifier les TRPV1 se trouvant sur les récepteurs sensoriels de la douleur. En conséquence, l’objectif des travaux de recherche de la D^re Nasser consiste à étudier le rôle des microbes intestinaux dans le développement de la douleur chronique liée aux MII ainsi que l’interaction entre les microbes intestinaux et les TRPV1 sur les récepteurs sensoriels de la douleur. Cela se fera en traitant au moyen d’antibiotiques un modèle animal de MII souffrant de douleur chronique.

Les travaux de recherche de la D^re Nasser peuvent avoir un important impact sur la santé des personnes atteintes d’une MII, car nous comprendrons mieux le rôle des microbes intestinaux dans la douleur intestinale. Cela peut ensuite déboucher sur le recours à de nouvelles stratégies, par exemple l’utilisation d’antibiotiques ciblés contre certaines bactéries intestinales et/ou l’utilisation de probiotiques ou de prébiotiques pour le traitement de la douleur liée aux MII.

D^r Brian Coombes | Université McMaster
Co chercheur : D^r Jonathan Schertzer
Montant : 375 000 $
Période : 2017-2020
Sujet de recherche : Changements reliés aux médicaments et au régime alimentaire observés dans les microbes associés à la maladie de Crohn et colite

Parmi les pays développés, le Canada affiche un taux démesuré de maladie de Crohn, l’incidence allant en s’accroissant, en particulier, chez les adolescents.

La connaissance des trajectoires étiologiques menant à la maladie de Crohn demeure incomplète; toutefois, de nombreuses études indiquent que les microbes présents dans notre intestin jouent un rôle actif dans le processus lié à la maladie. Par exemple, l’inflammation observée chez les personnes atteintes de la maladie de Crohn cause l’accroissement de bactéries E.coli adhérentes et invasives (AIEC) qui possèdent des caractéristiques semblables à celles des pathogènes, d’après les résultats de la mise en œuvre de méthodes de culture et de méthodes moléculaires.

Dans des travaux antérieurs, le D^r Coombes a élaboré le premier modèle de colonisation chronique au moyen d’isolats humains d’AIEC obtenus par biopsie, ce qui lui a permis de caractériser la fibrose et l’inflammation découlant des AIEC sur de longues périodes chez l’hôte. En s’appuyant sur les résultats de ces travaux, il se penche désormais sur la manière dont les AIEC persistent dans l’intestin enflammé et établit de nouveaux liens entre les différents facteurs de risque de la maladie de Crohn ayant une incidence sur la manière dont les AIEC se comportent chez l’hôte.

Le D^r Coombes et les membres de son équipe croient qu’une compréhension quantitative de la manière dont les facteurs de risque de la maladie de Crohn interagissent, par l’utilisation de solides modèles précliniques, débouchera sur l’élaboration d’interventions ciblées pour prévenir la maladie chez les personnes à risque.

D^r Humberto Jijon | Université de Calgary
Co chercheur : D^r Paul Beck
Montant : 50 000 $
Période : 2017-2018
Sujet de recherche : Développement d’IgA-SEQ pour analyser le microbiome humain et murin durant la colite

Les maladies inflammatoires de l’intestin sont des maladies chroniques. On croit qu’elles se manifestent chez les personnes prédisposées génétiquement qui sont exposées à des déclencheurs environnementaux inconnus. Les microbes qui résident dans l’intestin, que l’on désigne sous le nom de microbiote, sont probablement les plus importants de ces déclencheurs.

Le microbiote d’un individu donné est une collection unique composée de centaines d’espèces bactériennes, virales et fongiques différentes. Il semble très probable que les individus atteints d’une MII perdent leur tolérance à certains éléments de leur microbiote et qu’ainsi, les facteurs de perpétuation des microbes dans le contexte de la MII varieront d’une personne à l’autre. Bien que les scientifiques puissent se pencher sur les tendances présentes dans le microbiote, il s’avère extrêmement difficile de déterminer quelles espèces bactériennes particulières alimentent la maladie, probablement parce que les espèces qui le font varient d’un individu à l’autre. Toutefois, un groupe de l’Université Yale a publié une méthode qui pourrait permettre aux scientifiques d’utiliser la réponse immunitaire liée aux MII pour identifier les bactéries responsables du maintien de l’inflammation chez différentes personnes.

Lorsqu’ils sont exposés à des bactéries, les humains produisent des anticorps qui se lient spécifiquement à la surface desdites bactéries. Les bactéries qui existent dans le cadre d’une relation saine avec le système immunitaire hôte (bactéries commensales) peuvent éventuellement être légèrement recouvertes d’anticorps, tandis que les bactéries qui ont perdu cette relation et qui causent l’inflammation déclencheront une forte réponse et finiront par être recouvertes d’une plus grande quantité d’anticorps plus résistants.

Dans l’intestin, le principal anticorps produit porte le nom d’IgA; ainsi, le fait de rechercher des bactéries recouvertes de grandes quantités d’IgA permet potentiellement de séparer les bactéries causant la colite (à forte teneur en IgA) des bactéries voisines qui ne jouent aucun rôle dans cette dernière (à faible teneur en IgA). La prochaine étape après la séparation de ces bactéries du reste du microbiote consiste à déterminer quelles espèces bactériennes composent ce groupe à forte teneur en IgA au moyen de technologies de séquençage de l’ADN. C’est le processus qu’amorceront le D^r Humberto et les membres de son équipe.